艾滋病基础研究者自述:HIV突破为何缓慢,从实验室到临床要多久

Heather_z727  发布于:2017-12-21 09:07阅读量:241 来源: medicalxpress 

【艾滋病基础研究:为什么发现新的HIV目标需要这么长时间】虽然在防治人类免疫缺陷病毒方面取得了长足的进步,患者的生活质量更好,寿命更长,但仍存在重大问题。截至到2016,全世界有3670万人感染了这种病毒。在这些人中,有2090万人接受了抗逆转录病毒疗法,这是减缓病情发展的救命药物。虽然这与前一年的数字相比有所改善,但也只涵盖了大约57%的受感染者。

 

来自萨默斯实验室的研究人员们,致力于确定HIV生物分子的结构,以便更多地了解这些结构如何影响病毒的功能。科学家利用这些信息通知其他人,试图设计新的HIV治疗方法。

作为一名艾滋病基础研究者,研究人员亲身体验了为什么实验室工作花了这么长时间才到达真正的艾滋病患者。

 

高突变率使治疗复杂化

艾滋病毒的治疗由于高突变率而变得复杂,病毒迅速发展适应抗逆转录病毒疗法。这就需要使用一种药物,每种药物都针对病毒复制周期中不同的步骤,因为病毒不太可能同时对多种药物产生耐药性。

 

这种药物的组合最初使用大量的药丸,使病毒很难产生全部耐药性,不幸的是,对于感染了病毒的人,缺乏对抗逆转录病毒计划的遵守,这会增加病毒对药物产生耐药性的可能性,这可能使将来的治疗更加复杂。

 

新的治疗方法是使用混合药片,以减轻与治疗计划有关的部分紧张,从而使更多的患者坚持他们的治疗方案。尽管如此,世界卫生组织估计12个月后抗逆转录病毒治疗率也只有74%。为了对抗这种耐药性,需要关注HIV复制周期不同部位的新药物。

 

药物发现过程

药物设计的这一途径需要在低效的过程中筛选成千上万的药物。为了加快这一过程,研究人员开始开发合理的药物设计方法,该方法利用计算机建模和生物靶点信息来创建药物,以阻止特定的病毒过程。然而,在这项应用研究能够找到新的治疗方法之前,基础研究必须首先识别和检查潜在的目标。基础研究的目的是扩大知识库或理解一种现象,而不需要立即商业应用。基础研究的探索性使得预测结果很困难,这往往带来意想不到的结果,从而改变了研究的道路。

 

为什么艾滋病毒不同?

我们实验室的许多人都致力于解决HIV基因组的部分结构,这是由RNA而不是与大多数基因组相关联的DNA组成的。RNA比DNA具有更大的灵活性,因而具有形成独特结构的能力。

 

基因组,或者说是病毒的一部分,包含了制造新病毒的所有指令,在感染细胞中有两种功能。作为一个单拷贝或单体,它编码病毒蛋白,允许组装新病毒。然而,基因组也可以自我关联,形成一种称为二聚体的双拷贝结构,被包装成一种新病毒。在那里,它是下一个感染细胞中病毒的遗传蓝图。

 

早期研究者的主要问题之一是基因组如何在这两种构象之间转换。工作假设是两个状态之间存在的平衡,允许基因组从一种形式转换到另一种形式。我实验室的一名研究生花了几年时间研究单体的结构,试图找到稳定结构的条件。她使用了HIV病毒序列数据库中的基因组序列。她去检查序列时发现序列变化不大。起初担心她用错了顺序,因此开始挖掘此事的原因。

 

他们从其他实验室发现了三种不同的RNA,均由受感染的细胞制造的,每一个都是在分子开始时由一个单一的构建块改变的。他们发现,这些RNA在病毒中具有不同的作用,是导致功能差异的根本原因。

 

进一步的研究表明,单体和二聚体分子具有独特的结构,为潜在的药物提供了两个靶点。破坏这两种分子都可能带来一种新的治疗艾滋病的疗法。最初被认为是一个错误,改变我们思考的方式,改写了RNA结构范式的HIV基因组的功能如何。

 

意外的结果会带来意想不到的好处。

在我自己的工作中,我们试图确认一个关于HIV病毒如何组装的机制。因为我们使用了一种限制分子大小的技术,所以我们通过去除其他研究人员认为不重要的部分分子来简化实验。

我们的实验结果与科学文献建议我们应该看到的有所不同。我们重复了实验,以确保我们正确地完成了。然后,我们尝试了其他实验来进一步探索这个过程。经过一年多的穷尽其他可能的解释后,我们得出结论:我们删除的部分确实很重要,这一结论解决了关于过程机制的其他问题。

 

因为科学研究是在仔细考虑数据和解释结果之后出版的,所以很难知道到底有多少突破始于尝试其他东西的实验。虽然基础研究需要时间,会有挫折,但是也可能提供意想不到的收获以及发现。艾滋病毒的基础科学研究往往会产生超出预期的结果。



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