分子“诱饵”帮助克服抗药性?
danee  发布于:2014/12/14


   座落在美国罗德岛州的首府普罗维登斯的布朗大学有研究表明那些有害的细菌都有一些独特的抵制抗生素的机制。这其中就包括药物“外排泵”——把守在在细菌细胞膜上的一种蛋白质,它们可以识别进入细胞膜的抗生素从而将它们排出细菌细胞。

    布朗大学化学系的副教授Jason Sello说,“这些药物泵是一个非常严峻的问题,药物都被泵出细菌使它们不能达到发挥毒性的临界点浓度。”

    来自布朗大学的Sello和一个小组的研究者们想出了一个新的办法,这个办法有可能使药物“偷偷溜进”外拍泵。新方法是利用分子片段来助抗生素一臂之力。尽管“外排泵”依然在不停的排出药物等分子,但是抗生素却仍然能够呆在细胞内。

“我们仅仅是采用一种诱饵的方法,”Sello说,“这是一个相对简单的想法,但它却能够解决医学上的一个重要问题。”

Sello和他的合作者在ACS感染性疾病杂志中介绍了这种方法并发表了一些初步的实验结果。这篇文章的合作者包括研究生Corey Compton Daniel Carney以及本科生Patrice Groomes

 

在这项研究中,Sello和他的团队选取一种很有前途的新型候选抗菌药物,叫做acyldepsipeptidesADEPs。这个化合物已被证明能有效地杀死许多种类的细菌病原体,但对引起结核病的结核杆菌没什么作用。有报道称抗结核杆菌之所以能够抵ADEPs是因为其体内存在一个或者很多“外排泵”。Sello和他的团队正在寻找一种干扰这些“外排泵”的方法,这样ADEPs或许就能够用于治疗结核病。

 “有两种办法使我们能够了解ADEPs外排泵是怎么工作的,”Sello说,“泵可以识别整个分子或者它的某些部分,我们认为,如果后者的情况存在,那么被泵识别的ADEPs的那小部分分子就可以与ADEPs竞争,这样就能干扰ADEPs进出细胞了。

Sello和他的团队合成了ADEPs的一些分子片段。然后他们把分子片段连同完整的ADEPs一起放在含链霉菌的试管中,实验所用的结核分枝杆菌在所在的实验室中是安全的。他们发现其中一个片段——ADEPs侧链匹配的分子——可以将ADEPs杀菌率增加4倍。

为了确定该片段是因为能够与ADEPs竞争从而干扰“外排泵”的工作,研究人员在基因工程菌株S. coelicolor中重复了该实验,工程菌株S. coelicolor的基因能够过度表达“外排泵”。这一菌株对ADEPs具有高度的抗性。然而,当使用“分子诱饵”后发现,其对ADEPs敏感性显著增加。这个现象很清楚的表明,分子“分子诱饵”确实干扰了“外排泵”的功能。

在结核分枝杆菌上进行的后续实验也表现出了类似的结果。事实上,该团队发现该分子片段比一种已知的外排抑制剂——利血平(reserpine——具有更好的效果。

Sello说:“使我们感到非常震惊的是并不需要太多的分子片段来增强ADEPs的作用。这说明这些分子片段可能优先与“外排泵”相结合。”

Sello说这些最初的实验结果为我们提供了“强有力的证据”,那就是药物被排出体外的过程是可以被抑制的。最终,研究人员希望它可能设计既能传送抗生素又能释放“分子诱饵”的一种药物。这一策略也可以应用于癌症的治疗。Sello说,有些癌症对药物不起什么作用是因为癌细胞也有“外排泵”。研究团队乐观地认为,这一想法可以广泛应用在癌症的化疗上。

 ““外排泵””是治疗一些传染病的噩梦,”Sello说,““外排泵”可以泵出很多药物,它们的结构和作用机制不尽相同。如果致病性细菌获得一个编码“外排泵”的基因,那么它就会对很多药物产生抗药性。如果我们能够找到对付“外排泵”的办法,那么我们就找到了对付抗药性的“良药”了。

显而易见 ,这是一个非常有前途的研究方向。



分享到:
全部评论(0)

你的评论

登录 后添加评论

写评论…

danee
关于我们 联系我们
©2014来宝网   鲁ICP备10004482号-1